Medizin Wie sich Peroxisomen ihre Enzyme angeln
Experten verschiedener Fachgebiete enthüllen gemeinsam die erste Struktur des peroxisomalen Andockkomplexes.
Peroxisomen sind lebenswichtige membranumschlossene Organellen, die in jeder Zelle vorkommen und unter anderem für deren Entgiftung sorgen. Dafür werden sie mit einem Arsenal an Enzymen ausgerüstet. Ein Team der Forschunsgruppe „Struktur und Funktion des peroxisomalen Translokons“, die Prof. Dr. Ralf Erdmann koordiniert, hat nun die erste Struktur des Andock-Apparates der Peroxisomen aufgeklärt, der Enzyme für den Transport in die Peroxisomen einfängt. Die Ergebnisse sind am 15. Dezember 2020 in der Fachzeitschrift „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America“ (PNAS) erschienen.
Schaut man in das Innere einer Zelle, finden sich zahlreiche Bläschen unterschiedlicher Größe. Diese sogenannten Organellen sind von einer Membran abgeschlossene Reaktionsräume, in denen bestimmte Aufgaben durch Enzyme erfüllt werden: Während in den Mitochondrien, den Kraftwerken der Zelle, Energie gewonnen wird, arbeiten in den Peroxisomen, die auch als Entgiftungsapparate der Zelle beschrieben werden, dutzende Enzyme zum Beispiel am Abbau von schädlichen Fettsäuren oder der Synthese essenzieller Lipide. Dabei fällt das giftige Wasserstoffperoxid an, das in den Peroxisomen neutralisiert wird. Defekte der Peroxisomen oder ihrer Enzyme führen zu schweren Erkrankungen mit meist tödlichen Folgen.
Signalsequenzen leiten Enzyme zum richtigen Ziel
Die meisten Organellen, wie auch die Peroxisomen, können ihre Enzyme nicht selbst bilden. Diese werden an den Ribosomen der Zelle produziert und müssen anschließend korrekt auf die jeweiligen Organellen verteilt werden. Dafür tragen die peroxisomalen Enzyme eine von zwei spezifischen Signalsequenzen, die von Importrezeptoren im Cytosol erkannt werden. Die Gruppe um Ralf Erdmann konnte bereits in früheren Arbeiten zeigen, dass für jede der beiden Signalsequenzen eine extra Pore existiert, die den beladenen Rezeptor in den Innenraum der Peroxisomen schleust. „Bisher sind jedoch nur wenige Details über diesen Prozess bekannt,“ sagt Erdmann, der schon seit über 30 Jahren an Peroxisomen forscht.
Eine zentrale Rolle wird hierbei einem Andock-Komplex zugeordnet, der die beladenen Rezeptoren zu der peroxisomalen Membran dirigiert und sie dort einfängt. Wie dieser Komplex mithilfe der Proteine Pex13p, Pex14p und Pex17p gebildet wird und im Detail funktioniert, ist aber noch rätselhaft. Nun ist es mittels Elektronenmikroskopie zum ersten Mal gelungen, die Architektur des Komplexes zu bestimmen und so neue mechanistische Erkenntnisse zu erlangen.
Nach Enzymen angeln
Tobias Hansen ist es in seiner Doktorarbeit an der RUB gelungen, einen hochreinen Komplex der Proteine Pex14p und Pex17p zu isolieren. Mit nativer Massenspektrometrie konnte Daniel Wendscheck, Doktorand an der Universität Freiburg, feststellen, dass sich der Komplex insgesamt aus drei Kopien des Proteins Pex14p und einem Pex17 zusammensetzt. Pascal Lill, Doktorand am Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie in Dortmund, rekonstituierte den Andock-Komplex in einer nahezu nativen Membranumgebung, um die Bedingungen an der peroxisomalen Membran zu simulieren, und gewann mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie und -tomografie die Struktur des Komplexes. Sie zeigt längliche, parallel zueinander angeordnete Stränge, die zusammen eine stabähnliche Gesamtstruktur ausbilden. Dieser Stab schaut mit etwa zwei Dritteln aus den Peroxisomen heraus. Durch weitere Experimente konnten die drei Gruppen schließlich auch die genaue Anordnung der Proteine aufklären.
