Jonasz Jeremiasz Weber, Rana Dilara Incebacak Eltemur, Priscila Pereira Sena, Huu Phuc Nguyen (von links) haben die Studie gemeinsam erarbeitet. © Pengfei Qi

Genetik Faktor für Erbkrankheit des Gehirns unter Verdacht

Calpaine spalten Proteine in schädliche Bruchstücke auf. Im Zellmodell lässt sich der Prozess aufhalten.

Ähnlich wie Alzheimer führt die Erbkrankheit Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) zum Untergang von Gehirnnervenzellen und zum vorzeitigen Tod der Betroffenen. Die genauen Mechanismen der Erkrankung sind unbekannt, daher gibt es bislang keine Behandlungsansätze. Forschende der Humangenetik der RUB um Dr. Jonasz Weber haben nun eine Klasse von proteinspaltenden Enzymen, sogenannten Calpainen, unter Verdacht, zu der Erkrankung beizutragen. Im Modell gelang es durch Ausschaltung der Calpaine, den Verlauf aufzuhalten. Die Forschenden berichten in der Zeitschrift Cellular and Molecular Life Sciences vom 28. April 2022.

Veränderter Bauplan eines Proteins

Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) ist eine seltene, erblich bedingte Erkrankung des menschlichen Gehirns. Durch die krankhafte Veränderung eines Gens, das den Bauplan für ein Protein namens TATA-Box-Binde-Protein (TBP) enthält, wird das Protein in Zellen in einer schadhaften Form gebildet. Dadurch ist auch seine Funktion beeinträchtigt. „Eine Folge davon ist, dass das Protein nachweisbare Eiweißablagerungen im Gehirn bildet und über bislang noch nicht vollständig aufgeklärte molekulare Mechanismen die Nervenzellen schädigt“, erklärt Jonasz Weber.

Als Konsequenz entwickeln von der Krankheit Betroffene ab dem mittleren Lebensalter Symptome wie Bewegungsstörungen, Krampfanfälle, die Beeinträchtigung geistiger Leistungen sowie Wesens- und Verhaltensveränderungen, welche mit einem Abbau von Geweben wie dem Kleinhirn und Hirnstamm einhergehen.

Eiweißbruchstücke lagern sich ab

Die molekularen Mechanismen, die die Krankheit verursachen, sind noch nicht vollständig geklärt. Ein möglicher Mechanismus, der die Erkrankung mitverursacht oder zumindest beeinflussen könnte, ist die Spaltung des Erkrankungsproteins TBP durch bestimmte Enzyme. Diese Spaltung führt zu noch schädlicheren Fragmenten des TBP-Proteins in den Nervenzellen. „Interessanterweise konnte in früheren Studien gezeigt werden, dass diese Spaltprodukte auch im Gewebe von Alzheimerpatienten auftreten, und dass sie auch dort eine Rolle im Krankheitsverlauf mitspielen könnten“, so Jonasz Weber.

Calciumhaushalt ist gestört

Das Team der Bochumer Humangenetik unter Leitung von Prof. Dr. Huu Phuc Nguyen konnte nun nachweisen, dass eine besondere Klasse von proteinspaltenden Enzymen, die Calpaine, diese Spaltung von TBP verursachen kann. Hemmten die Forschenden die Enzyme durch pharmakologische oder genetische Ansätze, konnten sie im Zellmodell die Ablagerungen von TBP und die Herstellung des schadhaften Proteins reduzieren.

Veröffentlicht

Montag
13. Juni 2022
11:28 Uhr

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