Nachwuchspreis Zytostatika mit Fernzünder
Johannes Karges schaltet ungiftige Vorstufen von Platinpräparaten erst in Krebszellen mit Licht oder Ultraschall scharf. Dafür erhält er den Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2024.
Der Chemiker Dr. Johannes Karges (31) von der Ruhr-Universität Bochum wird mit dem Paul Ehrlich-und-Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2024 ausgezeichnet. Das gab der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung am 23. Januar 2024 bekannt. Der Preisträger hat entdeckt, wie sich platinhaltige Chemotherapeutika nur im Tumorgewebe anreichern und erst dort aktivieren lassen. Als Trigger dafür nutzt er Licht oder Ultraschall. Präklinisch hat er den Nachweis dieser Verfahren bereits erbracht. Ihre Translation in die klinische Praxis könnte die gravierenden Nebenwirkungen dieser weltweit am häufigsten eingesetzten Krebsmedikamente drastisch verringern und ihre Wirksamkeit deutlich erhöhen. Der Preis wird – zusammen mit dem Hauptpreis 2024 – am 14. März 2024 um 17 Uhr vom Vorsitzenden des Stiftungsrates der Paul Ehrlich-Stiftung in der Frankfurter Paulskirche verliehen.
Schlimme Nebenwirkungen
Rund die Hälfte aller Chemotherapien weltweit wird mit Cisplatin und zweien seiner Abkömmlinge vorgenommen. Es handelt sich um Zytostatika, die Krebszellen daran hindern, sich zu teilen. Seit Jahrzehnten zeigen sie gegen einige Krebsarten beeindruckende Erfolge. Allerdings rufen sie schnell Resistenzen hervor. Weil die Platinpräparate auch die Teilung gesunder Körperzellen hemmen, sind sie mit schweren Nebenwirkungen verbunden, die von Übelkeit und Erbrechen über Nieren-, Gehör- und Nervenschädigungen bis hin zur Hemmung der Blutbildung im Knochenmark reichen. Seit langem wird deshalb nach einer Möglichkeit gesucht, diese Zytostatika nur in den Krebszellen wirken zu lassen, die sie vernichten sollen. Dann wären sie im Sinne von Paul Ehrlich Zauberkugeln ähnlich, die ausschließlich die Krankheit kurieren, ohne dem Rest des Körpers zu schaden. Die Forschung von Johannes Karges und seinem Team haben diese Vision wiederbelebt.
Die beiden Ausgangsfragen dieser Forschung waren: Wie können wir das Zytostatikum oder eine Vorstufe davon selektiv im Tumor anreichern? Wie können wir es dort selektiv aktivieren? Die Antwort besteht in der Konstruktion von winzigen Kügelchen (Nanopartikeln), die zu groß sind, um gesundes Gewebe zu durchdringen, aber klein genug, um sich zwischen Krebszellen zu drängen. Gesunde Zellen sind nämlich eng miteinander verfugt, während der Zusammenhang von Tumorgewebe der hohen Teilungsgeschwindigkeit seiner Zellen wegen lückenhaft ist. Die Nanopartikel sind mit eingebauten Empfängern versehen, die durch externe Signale aktiviert werden. Als Empfänger eignen sich Photo- oder Sonosensibilisatoren. Das sind Moleküle, die über die Eigenschaft verfügen, die Energie von aufgenommenem Licht oder Schall in chemische Reaktionen umzusetzen, bei denen Elektronen abgegeben und aufgenommen werden (Redoxreaktionen).
Zeitzünder für Wirkstoffe
Zusammen mit seinem chinesischen Forschungspartner Prof. Dr. Haihua Xiao hat Karges – um im Bild zu bleiben – bisher mit Erfolg zwei Gemische erprobt, die durch diese Zeitzünder in den Krebszellen zur Explosion gebracht werden können. Im ersten Fall koppelte er den Wirkstoff Oxaliplatin an einen Photosensibilisator und band beide Moleküle in ein fettlösliches Polymer ein. Die Enden dieses Polymers versah er mit wasserlöslichen Peptiden, die als Adressetiketten für den Transport in den Zellkern fungierten. In Selbstorganisation lagerten sich die so entstandenen Ketten zu Kügelchen von 80 Nanometer Durchmesser zusammen. Wenn diese Kügelchen den Kern der Krebszelle erreicht hatten, geschah nichts, solange Dunkelheit herrschte. Aber in dem Moment, in dem sie mit rotem Licht bestrahlt wurden, zerfielen sie und setzten Oxaliplatin und hochaggressiven Sauerstoff frei, was die Krebszellen zerstörte.
Rotes Licht dringt allerdings nicht tiefer als einen Zentimeter in einen Organismus ein. Die meisten Tumoren des Menschen könnte es nicht erreichen. Ultraschallwellen legen im Körper die zehnfache Strecke zurück. Im zweiten Fall berechnete Karges deshalb am Computer, welche Sonosensibilisatoren eine ungiftige Vorstufe (Prodrug) von Cisplatin durch Bestrahlung mit Ultraschallwellen in den giftigen Wirkstoff umwandeln könnten. Er fand heraus, dass Hämoglobin sich dafür am besten eignet, und packte das Biomolekül mit der Prodrug auf die bewährte Weise in Nanopartikel zusammen. Wieder reicherten sich die Partikel selektiv in Krebszellen an. Während sie unter physiologischen Bedingungen stabil blieben, wurde die Prodrug dort nach Beschallung in Gegenwart von Ascorbinsäure innerhalb von wenigen Minuten vollständig in Cisplatin umgewandelt.
Ihre in Zellkulturen gewonnenen Erkenntnisse konnten Karges und Xiao in Versuchen mit Mäusen eindrucksvoll bestätigen. In beiden beschriebenen Fällen verschwanden die Tumore der Tiere, denen die Nanopartikel injiziert worden waren, nach externer Bestrahlung mit Rotlicht oder mit Ultraschall innerhalb kurzer Zeit fast vollständig.
